Streszczenie
Olanzapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym z grupy tienobenzodiazepin. Współcześnie stosuje się ją przede wszystkim w schizofrenii oraz w chorobie afektywnej dwubiegunowej: w manii, leczeniu podtrzymującym i, w niektórych systemach rejestracyjnych, w skojarzeniu z fluoksetyną w depresji dwubiegunowej lub depresji lekoopornej.1,2 W porównaniu z haloperydolem zwykle mniej kojarzy się z dramatyczną dystonią, ale ma własny ciężar: senność, przyrost masy ciała, hiperglikemia, dyslipidemia, wzrost prolaktyny, hipotonia, działania przeciwcholinergiczne i ryzyko poważnych powikłań metabolicznych.
W psychiatrii represyjnej olanzapina jest ważna jako przykład nowoczesnej, "cichej" neuroleptyzacji. Nie musi produkować obrazu pacjenta wykrzywionego dystonią. Może produkować człowieka śpiącego, głodnego, tyjącego, mniej aktywnego, mniej zdolnego do konfliktu i coraz bardziej zależnego somatycznie od instytucji. Dla otoczenia wygląda to jak stabilizacja. Dla pacjenta może oznaczać utratę sprawczości, przyspieszoną degradację metaboliczną i zamianę problemu organizacyjnego w przewlekłe leczenie.
Dawki opisane niżej są streszczeniem dokumentów rejestracyjnych, nie zaleceniem dla czytelnika. Olanzapina jest lekiem, w którym samo pytanie "ile miligramów?" nie wystarcza. Równie ważne są: wskazanie, czas stosowania, masa ciała, glukoza, lipidy, ciśnienie, senność, inne leki sedujące, palenie tytoniu, wiek, płeć, czynność wątroby i to, czy pacjent po leku rzeczywiście lepiej funkcjonuje.
Substancja i receptorowy sens działania
Dokładny mechanizm działania olanzapiny nie jest sprowadzalny do jednego receptora. DailyMed opisuje skuteczność w schizofrenii jako prawdopodobnie związaną z połączeniem antagonizmu dopaminowego i serotoninowego.1 Polska ChPL ujmuje lek jako przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny i stabilizujący nastrój, działający na liczne układy receptorowe.2
Olanzapina wiąże się między innymi z receptorami serotoninowymi 5-HT2A/2C, 5-HT6, dopaminowymi D1-D4, histaminowymi H1, adrenergicznymi alfa-1 i muskarynowymi M1-M5.1,2 Ten szeroki profil wyjaśnia zarówno skuteczność, jak i cenę.
| Układ receptorowy | Efekt kliniczny | Typowa cena |
|---|---|---|
| Dopamina D2 | działanie przeciwpsychotyczne i przeciwmaniakalne | EPS, wzrost prolaktyny, możliwe spowolnienie |
| Serotonina 5-HT2 | część profilu atypowego, wpływ na objawy pozytywne i negatywne | nie chroni przed ryzykiem metabolicznym |
| Histamina H1 | sedacja, u części pacjentów poprawa snu | senność, wzrost apetytu, przyrost masy ciała |
| Receptory muskarynowe | komponent przeciwcholinergiczny | suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, ryzyko niedrożności |
| Receptory alfa-1 | uspokojenie i spadek napięcia autonomicznego | hipotonia ortostatyczna, zawroty, upadki |
W praktyce represyjnej kluczowe jest to, że olanzapina nie działa tylko na "psychozę". Działa na energię, sen, apetyt, metabolizm, inicjatywę i zdolność do codziennego oporu.
Wskazania: USA i Polska
Zakres wskazań różni się między dokumentami. DailyMed dla Zyprexa opisuje zastosowania u dorosłych i części młodzieży, a także postać domięśniową w ostrym pobudzeniu oraz połączenie z fluoksetyną.1 Polska ChPL preparatu Zylena opisuje wskazania dla dorosłych: schizofrenię, leczenie podtrzymujące po dobrej odpowiedzi, średnio nasilone i ciężkie epizody manii oraz zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej po odpowiedzi w epizodzie manii.2
| Obszar | DailyMed / USA | Polska ChPL |
|---|---|---|
| Schizofrenia | dorośli oraz młodzież 13-17 lat | dorośli; leczenie i podtrzymanie po dobrej odpowiedzi |
| Mania lub epizod mieszany ChAD I | dorośli oraz młodzież 13-17 lat | dorośli; epizody manii średnie i ciężkie |
| Leczenie podtrzymujące ChAD | monoterapia u dorosłych po odpowiedzi; okresowa ocena potrzeby | zapobieganie nawrotom u pacjentów, którzy odpowiedzieli w manii |
| Skojarzenie z litem lub walproinianem | mania/mieszany epizod u dorosłych | opisane w dawkowaniu i danych bezpieczeństwa, ale zasadniczy zakres ChPL jest węższy |
| Ostre pobudzenie | postać domięśniowa w pobudzeniu związanym ze schizofrenią lub manią ChAD I | zależy od dostępnego preparatu; dokument Zylena dotyczy tabletek ODT |
| Depresja dwubiegunowa i depresja lekooporna | tylko w skojarzeniu z fluoksetyną; monoterapia olanzapiną nie jest wskazana | nie jest głównym wskazaniem w cytowanej ChPL |
| Otępienie | niezatwierdzone, ostrzeżenie o śmiertelności | niezalecane przy psychozie lub zaburzeniach zachowania spowodowanych otępieniem |
Różnica dotycząca młodzieży jest szczególnie ważna. DailyMed dopuszcza stosowanie u 13-17-latków w określonych wskazaniach, ale jednocześnie podkreśla większe ryzyko przyrostu masy ciała i dyslipidemii oraz możliwość rozważenia innych leków w pierwszej kolejności.1 Polska ChPL cytowanego preparatu nie zaleca stosowania poniżej 18 lat z powodu braku danych bezpieczeństwa i skuteczności dla tego produktu, wskazując również na większy przyrost masy, zmiany lipidów i prolaktyny u młodzieży.2
Dawkowanie w dokumentach rejestracyjnych
W polskiej ChPL dawka dobowa dla dorosłych w schizofrenii, manii i zapobieganiu nawrotom ChAD mieści się zwykle w zakresie 5-20 mg/dobę, z różnymi dawkami początkowymi zależnie od wskazania. Zwiększenie dawki powyżej dawki początkowej ma następować po ponownej ocenie klinicznej i nie częściej niż co 24 godziny.2
| Sytuacja według polskiej ChPL | Dawka początkowa | Zakres dalszy |
|---|---|---|
| Schizofrenia u dorosłych | 10 mg/dobę | 5-20 mg/dobę zależnie od stanu klinicznego |
| Epizod manii, monoterapia | 15 mg/dobę | 5-20 mg/dobę |
| Epizod manii, leczenie skojarzone | 10 mg/dobę | 5-20 mg/dobę |
| Zapobieganie nawrotom ChAD | 10 mg/dobę | kontynuacja/optimizacja w zależności od przebiegu |
| Planowane odstawienie | brak jednej dawki | rozważyć stopniowe zmniejszanie |
DailyMed dla dorosłych w schizofrenii opisuje zwykle start 5-10 mg raz na dobę i cel 10 mg/dobę w ciągu kilku dni. Dalsze korekty powinny zwykle następować nie częściej niż raz w tygodniu, bo stan równowagi osiąga się około tygodnia. W badaniach skuteczność w schizofrenii wykazano w zakresie 10-15 mg/dobę, ale dawki powyżej 10 mg/dobę nie wykazały przewagi nad 10 mg/dobę; stosowanie powyżej celu wymaga oceny klinicznej. Etykieta nie wskazuje stosowania powyżej 20 mg/dobę.1
W manii lub epizodzie mieszanym ChAD I u dorosłych DailyMed opisuje początek od 10 lub 15 mg raz na dobę w monoterapii; w skojarzeniu z litem albo walproinianem zwykle 10 mg raz na dobę. Zakres skuteczności przeciwmaniakalnej w badaniach to 5-20 mg/dobę.1
| Sytuacja według DailyMed | Dawka początkowa | Szczególna uwaga |
|---|---|---|
| Schizofrenia, dorośli | 5-10 mg/dobę | cel 10 mg/dobę; dalsze zmiany zwykle po co najmniej tygodniu |
| Schizofrenia, młodzież 13-17 lat | 2,5-5 mg/dobę | cel 10 mg/dobę; bezpieczeństwo powyżej 20 mg/dobę nieocenione |
| Mania/mieszany ChAD I, dorośli | 10 lub 15 mg/dobę | korekty zwykle o 5 mg |
| Mania/mieszany ChAD I, młodzież | 2,5-5 mg/dobę | cel 10 mg/dobę |
| Dodatek do litu/walproinianu, dorośli | 10 mg/dobę | długoterminowa skuteczność skojarzenia jako leczenia podtrzymującego nie była systematycznie oceniona |
| Olanzapina + fluoksetyna, depresja dwubiegunowa u dorosłych | 5 mg + 20 mg wieczorem | monoterapia olanzapiną nie jest wskazana w tej depresji |
| Olanzapina + fluoksetyna, depresja lekooporna u dorosłych | 5 mg + 20 mg wieczorem | dotyczy chorych bez odpowiedzi na dwa odpowiednie próby antydepresyjne |
Postać domięśniowa Zyprexa IntraMuscular w DailyMed jest opisana dla pobudzenia związanego ze schizofrenią i manią ChAD I u dorosłych. Zalecana dawka to 10 mg domięśniowo, z możliwością rozważenia 5 mg lub 7,5 mg. Etykieta zwraca uwagę, że bezpieczeństwo więcej niż 30 mg na dobę oraz zbyt częstego powtarzania iniekcji nie było ocenione; przed kolejną dawką należy ocenić hipotonię ortostatyczną. Podawanie jest wyłącznie domięśniowe, nie dożylne ani podskórne.1
Szczególne grupy pacjentów
W olanzapinie różnice osobnicze mają duże znaczenie. Polska ChPL zaleca rozważenie dawki początkowej 5 mg u osób w wieku 65 lat i starszych, jeśli przemawiają za tym czynniki kliniczne. Podobnie 5 mg należy rozważyć przy zaburzeniach czynności nerek lub wątroby, a w umiarkowanej niewydolności wątroby dawka początkowa 5 mg ma być zwiększana ostrożnie.2
Palenie tytoniu indukuje metabolizm olanzapiny przez CYP1A2. Nie oznacza to automatycznej korekty dawki u każdego palacza, ale wymaga monitorowania. Szczególnie istotne są kombinacje czynników spowalniających metabolizm: płeć żeńska, wiek podeszły i niepalenie. DailyMed podaje, że młody palący mężczyzna może mieć klirens nawet około trzy razy większy niż starsza niepaląca kobieta.1 To dobry przykład, dlaczego "ta sama dawka" nie oznacza tej samej ekspozycji.
Skuteczność kliniczna
Olanzapina ma dobrze udokumentowaną skuteczność przeciwpsychotyczną i przeciwmaniakalną. DailyMed opisuje krótkie badania schizofrenii, w których oceniano między innymi PANSS, BPRS, komponent psychotyczny BPRS, objawy negatywne i ogólne wrażenie kliniczne. W jednym badaniu 10 mg/dobę było lepsze niż placebo, a 1 mg/dobę nie. W innym badaniu dwie wyższe grupy dawek były lepsze niż placebo, bez jasnej przewagi najwyższej nad średnią.1
W leczeniu podtrzymującym schizofrenii u dorosłych pacjenci stabilni po około 8 tygodniach leczenia olanzapiną byli randomizowani do kontynuacji albo placebo; badanie przerwano wcześniej z powodu większej liczby nawrotów w grupie placebo.1 Polska ChPL opisuje również badania obejmujące pacjentów ze schizofrenią i wskazuje poprawę objawów pozytywnych oraz negatywnych.2
W manii ChAD I olanzapina zmniejszała wynik Young Mania Rating Scale w krótkich badaniach 3- i 4-tygodniowych, a w badaniach skojarzenia z litem lub walproinianem była skuteczniejsza niż sam stabilizator u pacjentów z niewystarczająco opanowanymi objawami.1 W postaci domięśniowej skuteczność w pobudzeniu oceniano w ciągu 24 godzin, z główną oceną po 2 godzinach na komponencie pobudzenia PANSS.1
Ta skuteczność nie znosi ryzyka nadużycia. W psychiatrii represyjnej problem nie polega na tym, że lek "nie działa". Problem polega na tym, że działa również na zachowania wygodne dla instytucji: senność, ruchliwość, energię, konfliktowość, apetyt i masę ciała.
Farmakokinetyka
Olanzapina dobrze wchłania się po podaniu doustnym. DailyMed podaje szczyt stężenia około 6 godzin po dawce, a polska ChPL 5-8 godzin. Pokarm nie ma istotnego wpływu na wchłanianie. Lek przechodzi metabolizm pierwszego przejścia; około 40% dawki jest metabolizowane przed wejściem do krążenia ogólnego.1,2
Okres półtrwania według DailyMed mieści się w szerokim zakresie 21-54 godzin, ze średnią około 30 godzin. Stan równowagi pojawia się po około tygodniu i jest mniej więcej dwukrotnie wyższy niż stężenia po pojedynczych dawkach. Olanzapina wiąże się z białkami osocza w około 93% i ma dużą objętość dystrybucji.1
Metabolizm przebiega głównie przez glukuronidację i utlenianie, z udziałem CYP1A2, w mniejszym stopniu CYP2D6 oraz innych układów. Tylko niewielka część dawki jest wydalana z moczem jako lek niezmieniony. Niewydolność nerek sama w sobie zwykle nie zmienia znacząco farmakokinetyki, a dializa nie usuwa istotnie leku.1
Postać domięśniowa daje szybki pik: 15-45 minut. Dla 5 mg i.m. maksymalne stężenie jest średnio około pięć razy wyższe niż po 5 mg doustnie, choć całkowita ekspozycja przy tej samej dawce jest podobna.1 Dlatego domięśniowa olanzapina nie jest po prostu "tabletką w zastrzyku"; inaczej wygląda początek ekspozycji, a więc też ryzyko nagłej sedacji i hipotensji.
Metaboliczna cena olanzapiny
Najważniejsza różnica między haloperydolem a olanzapiną nie polega tylko na tym, że pierwszy jest "typowy", a druga "atypowa". W haloperydolu ciężar często ujawnia się ruchowo. W olanzapinie ciężar bardzo często ujawnia się metabolicznie.
DailyMed opisuje trzy główne obszary metaboliczne: hiperglikemię, dyslipidemię i przyrost masy ciała.1 Polska ChPL zaleca monitorowanie glukozy przed leczeniem, po 12 tygodniach, a potem co rok; masy ciała przed leczeniem, po 4, 8 i 12 tygodniach, a następnie co kwartał; lipidów przed leczeniem, po 12 tygodniach, a potem zgodnie z wytycznymi.2
| Obszar | Dane z dokumentów | Znaczenie dla nadużyć |
|---|---|---|
| Glukoza | opisywano hiperglikemię, zaostrzenie lub ujawnienie cukrzycy, kwasicę ketonową, śpiączkę hiperosmolarną i zgony | brak glikemii przed i po leczeniu oznacza ślepe przyjmowanie ryzyka |
| Lipidy | obserwowano wzrost cholesterolu, LDL i triglicerydów; w CATIE średni wzrost triglicerydów przy olanzapinie wynosił 40,5 mg/dL | efekt bywa niewidoczny w codziennym zachowaniu, ale zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe |
| Masa ciała u dorosłych | w krótkich badaniach średnio +2,6 kg przy olanzapinie wobec spadku 0,3 kg przy placebo; 22,2% przybrało co najmniej 7% masy wyjściowej | "pacjent spokojniejszy" może oznaczać początek długiej szkody metabolicznej |
| Masa ciała długoterminowo u dorosłych | w badaniach co najmniej 48-tygodniowych średnio +5,6 kg; 64% przybrało co najmniej 7%, 32% co najmniej 15%, 12% co najmniej 25% masy wyjściowej | przewlekłe utrzymywanie bez monitorowania jest szczególnie podejrzane |
| Młodzież | w krótkich badaniach średnio +4,6 kg przy olanzapinie wobec +0,3 kg przy placebo; 40,6% przybrało co najmniej 7% masy | u młodzieży cena metaboliczna jest większa i szybsza |
| Młodzież długoterminowo | w badaniach co najmniej 24-tygodniowych średnio +11,2 kg; 89% przybrało co najmniej 7%, 55% co najmniej 15%, 29% co najmniej 25% masy | stosowanie "na zachowanie" bez twardego wskazania jest szczególnie ryzykowne |
To są liczby, które powinny zmienić sposób czytania dokumentacji. Jeżeli ktoś otrzymuje olanzapinę przez miesiące, a w dokumentacji nie ma masy ciała, glukozy i lipidów, nie jest to drobny brak. To znaczy, że instytucja korzysta z uspokojenia, ale nie liczy kosztu, który ponosi ciało pacjenta.
Ostrzeżenia kliniczne
1. Otępienie. Olanzapina nie jest zatwierdzona do leczenia psychozy związanej z otępieniem. DailyMed zawiera ostrzeżenie o zwiększonej śmiertelności u osób starszych z psychozą w przebiegu otępienia, a polska ChPL nie zaleca stosowania w psychozie lub zaburzeniach zachowania spowodowanych otępieniem. W badaniach 6-12-tygodniowych u osób starszych z psychozą lub zaburzeniami zachowania w otępieniu zgony występowały około dwa razy częściej przy olanzapinie niż przy placebo: 3,5% wobec 1,5%. W tych samych badaniach zdarzenia naczyniowo-mózgowe, takie jak udar lub TIA, były około trzykrotnie częstsze: 1,3% wobec 0,4%.2
2. NMS. Złośliwy zespół neuroleptyczny może wystąpić również po olanzapinie. Sygnały alarmowe to wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości, niestabilne tętno lub ciśnienie, poty, arytmie, wzrost CPK, mioglobinuria i ostra niewydolność nerek. Podejrzenie wymaga odstawienia neuroleptyków i pilnej oceny medycznej.1,2
3. DRESS. DailyMed uwzględnia polekową reakcję z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi. To rzadka, ale potencjalnie ciężka reakcja, w której wysypka nie jest tylko problemem dermatologicznym; może towarzyszyć jej gorączka, zajęcie narządów i nieprawidłowości krwi.1
4. Późne dyskinezy. Ryzyko narasta z czasem i skumulowaną dawką. Olanzapina może mieć mniejsze ryzyko pewnych EPS niż typowe neuroleptyki, ale nie znaczy to, że ryzyko jest zerowe. Przy objawach dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki albo odstawienie.1,2
5. Hipotonia, upadki i sedacja. Olanzapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy, tachykardię, bradykardię i omdlenia. Przy postaci domięśniowej i powtarzanych dawkach problem jest szczególnie ważny. DailyMed zwraca uwagę na upadki wynikające z senności, hipotonii, niestabilności ruchowej i czuciowej.1
6. Krew. Opisywano leukopenię, neutropenię i agranulocytozę. U osób z niskimi leukocytami, historią leukopenii polekowej albo czynnikami uszkodzenia szpiku konieczne jest ostrożniejsze monitorowanie. Ciężka neutropenia wymaga odstawienia i kontroli do poprawy.1,2
7. Połykanie i aspiracja. Leki przeciwpsychotyczne wiązano z dysmotoryką przełyku i aspiracją. U osób z zaawansowanym otępieniem aspiracyjne zapalenie płuc jest częstą przyczyną chorobowości i zgonu.1
8. Drgawki i termoregulacja. Olanzapina może obniżać próg drgawkowy i zaburzać zdolność organizmu do obniżania temperatury. Ryzyko rośnie przy odwodnieniu, przegrzaniu, wysiłku, lekach przeciwcholinergicznych i stanach somatycznych predysponujących do drgawek.1,2
9. Działanie przeciwcholinergiczne. Suchość w ustach i zaparcia są częste, ale ważniejsze są sytuacje graniczne: przerost prostaty, zatrzymanie moczu, ciężkie zaparcia, porażenna niedrożność jelit i równoległe leki przeciwcholinergiczne.1,2
10. Prolaktyna i seksualność. Olanzapina może zwiększać prolaktynę. DailyMed podaje przejście z prawidłowego do wysokiego stężenia u 30% dorosłych w badaniach do 12 tygodni wobec 10,5% przy placebo, a u młodzieży 47% wobec 7%.1 Skutki mogą obejmować mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastię, impotencję, obniżenie libido i potencjalny wpływ na płodność.
Monitorowanie kliniczne
Olanzapina wymaga monitorowania, które jest bardziej somatyczne niż przy wielu starszych opisach neuroleptyzacji. Jej ryzyko nie kończy się na pytaniu, czy pacjent jest senny.
| Co monitorować | Kiedy i po co |
|---|---|
| Masa ciała i BMI | przed leczeniem, w pierwszych tygodniach i dalej regularnie; szybki przyrost jest jednym z głównych problemów |
| Obwód talii | dobry marker zespołu metabolicznego, zwłaszcza przy leczeniu długotrwałym |
| Glukoza na czczo lub HbA1c | przed leczeniem i okresowo; objawy pragnienia, wielomoczu, głodu i osłabienia wymagają kontroli |
| Lipidogram | przed leczeniem, po około 12 tygodniach i później okresowo; zwłaszcza triglicerydy |
| Ciśnienie, także ortostatyczne | ryzyko zawrotów, omdleń, upadków, szczególnie u osób starszych i po dawkach domięśniowych |
| Senność i funkcjonowanie dzienne | "śpi więcej" nie jest automatycznie poprawą |
| Objawy EPS i dyskinez | mniejsze ryzyko niż przy części leków typowych nie oznacza braku ryzyka |
| Morfologia przy czynnikach ryzyka | leukopenia, neutropenia, agranulocytoza |
| Aminotransferazy i objawy wątrobowe | możliwe wzrosty ALT/AST, rzadziej zapalenie wątroby i żółtaczka |
| Zaparcia, mocz, jaskra z wąskim kątem | działania przeciwcholinergiczne mogą być poważne |
Interakcje
Olanzapina ma mniej dramatycznych interakcji przez hamowanie enzymów niż wiele innych leków, ale jej metabolizm przez CYP1A2 sprawia, że palenie tytoniu i inhibitory/induktory tego enzymu mają praktyczne znaczenie.
| Interakcja | Znaczenie |
|---|---|
| Palenie tytoniu | zwiększa klirens olanzapiny; rzucenie palenia może zwiększyć ekspozycję przy tej samej dawce |
| Karbamazepina, omeprazol, ryfampicyna | mogą zwiększać klirens i obniżać stężenie olanzapiny |
| Fluwoksamina | silnie zwiększa ekspozycję; DailyMed opisuje wzrost Cmax o 54% u niepalących kobiet i 77% u palących mężczyzn, a AUC odpowiednio o 52% i 108% |
| Cyprofloksacyna i inne inhibitory CYP1A2 | mogą zwiększać stężenie; ChPL zaleca rozważenie mniejszej dawki |
| Węgiel aktywowany | zmniejsza biodostępność doustnej olanzapiny o około 50-60%; ma znaczenie w przedawkowaniu i przy niepożądanym osłabieniu działania |
| Alkohol, benzodiazepiny, opioidy i inne depresanty OUN | addytywna sedacja, hipotonia, zaburzenia oddychania i upadki |
| Diazepam | nasilenie hipotonii ortostatycznej |
| Lorazepam domięśniowo + olanzapina domięśniowo | większa senność; jednoczesne podawanie pozajelitowych benzodiazepin z i.m. olanzapiną nie jest zalecane |
| Leki przeciwnadciśnieniowe | możliwe nasilenie działania hipotensyjnego |
| Lewodopa i agoniści dopaminy | antagonizm działania dopaminergicznego |
| Leki przeciwcholinergiczne | większe ryzyko ciężkich powikłań jelitowych związanych ze spowolnieniem motoryki |
| Leki wydłużające QT | ostrożność, szczególnie u osób starszych i z hipokaliemią, hipomagnezemią lub chorobą serca |
Działania niepożądane
DailyMed dzieli działania niepożądane według wskazań i badań. W schizofrenii u dorosłych w krótkich badaniach częstsze niż przy placebo były między innymi hipotonia posturalna, zaparcia, przyrost masy ciała, zawroty głowy, akatyzja oraz kategoria "personality disorder" użyta w dawnym słowniku badań. W manii u dorosłych częste były osłabienie, suchość w ustach, zaparcia, dyspepsja, zwiększony apetyt, senność, zawroty i drżenie. W skojarzeniu z litem lub walproinianem częściej pojawiały się suchość w ustach, przyrost masy, zwiększony apetyt, zawroty, ból pleców, zaparcia, zaburzenia mowy, ślinotok, amnezja i parestezje.1
| Grupa | Działania szczególnie widoczne w dokumentach |
|---|---|
| Dorośli, schizofrenia | senność, zawroty, zaparcia, hipotonia posturalna, akatyzja, przyrost masy |
| Dorośli, mania | senność, osłabienie, suchość w ustach, zwiększony apetyt, zaparcia, drżenie |
| Dorośli, dodatek do litu/walproinianu | senność, drżenie, suchość w ustach, przyrost masy, zwiększony apetyt, zaburzenia mowy |
| Postać domięśniowa | senność, zawroty, hipotonia, osłabienie; przy powtarzaniu dawek ryzyko hipotonii ortostatycznej |
| Młodzież | sedacja, przyrost masy, zwiększony apetyt, bóle głowy, zmęczenie, zawroty, suchość w ustach, bóle brzucha i kończyn |
Polska ChPL podaje jako bardzo częste lub częste między innymi senność, przyrost masy ciała, eozynofilię, wzrost prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów, cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty, akatyzję, parkinsonizm, leukopenię, neutropenię, dyskinezę, niedociśnienie ortostatyczne, działanie przeciwcholinergiczne, przejściowe wzrosty aminotransferaz, wysypkę, astenię, zmęczenie, gorączkę, ból stawu, wzrost fosfatazy zasadowej, GGT, kwasu moczowego, CPK i obrzęk.2
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano także: reakcje alergiczne, obrzęk naczynioruchowy, cholestatyczne lub mieszane uszkodzenie wątroby, śpiączkę cukrzycową, kwasicę ketonową, reakcję odstawienną, DRESS, zapalenie wątroby, żółtaczkę, neutropenię, zapalenie trzustki, priapizm, zespół niespokojnych nóg, rabdomiolizę, nadmierne ślinienie, jąkanie, żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, nietrzymanie stolca i somnambulizm.1
Ciąża, laktacja i płodność
DailyMed wskazuje, że dane obserwacyjne u kobiet w ciąży nie potwierdziły jednoznacznie zwiększonego ryzyka dużych wad wrodzonych, poronienia albo niekorzystnych wyników matczynych lub płodowych, ale jednocześnie przypomina o ryzykach nieleczonej schizofrenii i ChAD oraz o ryzyku objawów u noworodka po ekspozycji w trzecim trymestrze.1
Noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, pod koniec ciąży mogą mieć objawy pozapiramidowe lub odstawienne: pobudzenie, wzmożone albo obniżone napięcie, drżenie, senność, zaburzenia oddychania i karmienia. Niektóre dzieci wracają do równowagi szybko, inne wymagają dłuższej hospitalizacji.1,2
Olanzapina przenika do mleka. Opisywano u niemowląt nadmierną sedację, drażliwość, słabe karmienie i objawy pozapiramidowe. Polska ChPL przytacza badanie, w którym średnia ekspozycja niemowlęcia w stanie stacjonarnym wynosiła 1,8% dawki matki liczonej w mg/kg.2 Przez wzrost prolaktyny lek może również odwracalnie obniżać płodność kobiet.
Przedawkowanie
W przedawkowaniu najczęstsze objawy opisywane przez DailyMed i ChPL to pobudzenie lub agresywność, dyzartria, tachykardia, objawy pozapiramidowe i obniżenie poziomu świadomości od sedacji do śpiączki.1,2 Inne poważne objawy obejmują aspirację, zatrzymanie krążenia lub oddychania, arytmie, delirium, możliwy NMS, depresję oddechową, drgawki, nadciśnienie i niedociśnienie.
Nie ma swoistej odtrutki. Postępowanie polega na podtrzymaniu oddychania i krążenia, monitorowaniu serca, kontroli arytmii i leczeniu zgodnie ze stanem pacjenta. Węgiel aktywowany może zmniejszyć biodostępność doustnej olanzapiny o około 50-60%. Polska ChPL zaznacza, że nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych sympatykomimetyków z aktywnością beta-agonistyczną w leczeniu niedociśnienia, bo beta-stymulacja może je pogłębić.2
Dokumenty rejestracyjne pokazują też nieprzewidywalność zatrucia: zgłaszano zgon po jednorazowej dawce ocenianej jako nie większa niż 450 mg, ale także przeżycie po około 2 g doustnej olanzapiny.1,2
Geneza i sens użycia represyjnego
Olanzapina nie jest klasycznym lekiem psychuszek ani środkiem z wczesnych programów eksperymentalnych. Jej znaczenie jest późniejsze. Należy do epoki, w której przemoc farmakologiczna może wyglądać bardziej administracyjnie niż spektakularnie.
W starszym modelu represji ciało pacjenta często było widocznie złamane: ból, gorączka, akatyzja, dystonia, ślinotok, przymusowe iniekcje. W modelu olanzapinowym przemoc może być rozłożona w czasie:
1. Senność jako zarządzanie oddziałem. Pacjent śpi dłużej, mniej chodzi, rzadziej wchodzi w konflikt, mniej składa skarg. Personel widzi mniejszy problem organizacyjny.
2. Przyrost masy jako koszt przeniesiony na pacjenta. Instytucja korzysta z mniejszej ruchliwości i większej bierności, a pacjent płaci glukozą, lipidami, otyłością, wstydem i zmniejszoną sprawnością.
3. Język "stabilizacji". Wpis "spokojniejszy po olanzapinie" może oznaczać mniej cierpienia psychotycznego, ale może też oznaczać mniej energii do obrony.
4. Użycie poza twardym wskazaniem. Najbardziej typowe nadużycia nie muszą dotyczyć psychozy. Mogą dotyczyć bezsenności, konfliktowości, ruchliwości, odmowy podporządkowania się lub trudności wychowawczych.
5. Znikające monitorowanie. W represji widoczny jest efekt korzystny dla instytucji, a niewidoczny pozostaje koszt metaboliczny. Brak masy ciała, glukozy i lipidów w dokumentacji jest tu odpowiednikiem braku opisu akatyzji przy haloperydolu.
Typowe scenariusze nadużycia
| Scenariusz | Jak wygląda z zewnątrz | Co powinno budzić niepokój |
|---|---|---|
| Oddział psychiatryczny | lek "na noc", pacjent mniej konfliktowy | brak rozpoznania psychozy/manii, brak planu odstawienia, brak monitorowania metabolicznego |
| Dom opieki | osoba z otępieniem mniej chodzi i mniej woła | ostrzeżenie o śmiertelności i udarach, sedacja, odwodnienie, aspiracja, benzodiazepiny |
| Więzienie | osadzony "ustabilizowany" | lek jako odpowiedź na skargi lub konflikt, bez jasnego wskazania psychiatrycznego |
| Ośrodek młodzieżowy | nastolatek mniej impulsywny | olanzapina użyta jako lek na zachowanie mimo dużego ryzyka przyrostu masy u młodzieży |
| Leczenie przewlekłe | brak ostrych incydentów | wielomiesięczne utrzymywanie dawki bez glukozy, lipidów, masy, rozmowy o funkcjonowaniu |
Jak rozpoznać nadużycie
Przy olanzapinie nadużycie rzadko ujawnia się jednym dramatycznym objawem. Częściej widać je jako brak proporcji między wskazaniem a kosztem.
Markery:
- brak udokumentowanej schizofrenii, manii, epizodu mieszanego lub innego zatwierdzonego wskazania;
- dawka nocna uzasadniana głównie snem, ciszą albo "spokojem";
- brak masy ciała przed leczeniem i w pierwszych 12 tygodniach;
- brak glukozy, HbA1c lub lipidogramu mimo leczenia trwającego tygodniami lub miesiącami;
- znaczny przyrost masy ciała bez reakcji terapeutycznej;
- łączenie z benzodiazepinami, trazodonem, hydroksyzyną, opioidami lub alkoholem bez opisu ryzyka sedacji;
- stosowanie u osoby z otępieniem w celu ograniczenia nocnego chodzenia, wołania lub "uciążliwości";
- stosowanie u młodzieży jako narzędzia kontroli zachowania bez pełnej diagnostyki i bez rozważenia ryzyka metabolicznego;
- dokumentacja mówi "pacjent spokojniejszy", ale nie mówi, czy pacjent czyta, rozmawia, uczy się, pracuje, uczestniczy w terapii, dba o higienę i ma mniej objawów choroby;
- pacjent zgłasza nadmierny apetyt, senność, spowolnienie lub przyrost masy, a odpowiedzią jest jedynie utrzymanie dawki.
Leczenie a represja
| Element | Standard kliniczny | Wzorzec represyjny |
|---|---|---|
| Cel | redukcja psychozy, manii, nawrotów; poprawa funkcjonowania | zmniejszenie konfliktowości, nocnej aktywności, skarg i widoczności problemu |
| Wskazanie | rozpoznanie zgodne z dokumentacją, okresowa ocena | "trudny pacjent", "nie stosuje się", "za dużo mówi" |
| Dawka | najmniejsza skuteczna, z korektą po ocenie tolerancji | stała dawka na ciszę, często wieczorna |
| Metabolizm | monitorowana masa, glukoza, lipidy | pacjent tyje, ale dokumentacja milczy |
| Sedacja | działanie uboczne do oceny | pożądany efekt organizacyjny |
| Dzieci/młodzież | ostrożność, szczególnie przez przyrost masy i lipidy | lek jako farmakologiczny odpowiednik dyscypliny |
| Osoby starsze z otępieniem | unikanie lub bardzo rygorystyczna ocena ryzyka | lek na nocne chodzenie, wołanie, niepokój otoczenia |
Nazwy handlowe i postacie
Najbardziej znana angielska nazwa handlowa to Zyprexa. DailyMed opisuje tabletki Zyprexa, tabletki rozpadające się w jamie ustnej Zyprexa Zydis oraz postać domięśniową Zyprexa IntraMuscular.1 W Polsce spotyka się preparaty olanzapiny pod nazwami handlowymi i generycznymi, między innymi Zyprexa, Zalasta, Zolafren, Zylena oraz preparaty nazwane po prostu Olanzapina z nazwą producenta. Cytowana polska ChPL dotyczy preparatu Zylena w tabletkach ulegających rozpadowi w jamie ustnej 5, 10, 15 i 20 mg.2
W języku rosyjskim używa się zapisu оланзапин, a nazwa Zyprexa bywa transliterowana jako Зипрекса.
Postać ma znaczenie praktyczne:
- tabletka klasyczna zostawia ślad codziennego przyjmowania;
- tabletka rozpadająca się w jamie ustnej utrudnia udawanie połknięcia, co w warunkach przymusu może zwiększać kontrolę nad pacjentem;
- iniekcja domięśniowa działa szybko i ma znaczenie w ostrym pobudzeniu, ale w nadużyciu może stać się narzędziem natychmiastowego podporządkowania;
- skojarzenie z fluoksetyną jest osobnym zastosowaniem i nie powinno być mylone z ogólnym "lekiem na depresję".
Co czytelnik powinien wiedzieć
- Olanzapina może być bardzo skuteczna w schizofrenii i manii, ale skuteczność nie usprawiedliwia stosowania jej jako środka organizacyjnego.
- Najważniejszą ceną nie zawsze są objawy ruchowe. Często jest nią metabolizm: masa ciała, glukoza, lipidy i długoterminowe ryzyko sercowo-naczyniowe.
- U młodzieży przyrost masy i zmiany metaboliczne są szczególnie wyraźne; używanie olanzapiny "na zachowanie" wymaga bardzo ostrej krytycznej oceny.
- U osób starszych z otępieniem olanzapina ma ostrzeżenia dotyczące śmiertelności i zdarzeń naczyniowo-mózgowych. "Mniej kłopotliwy pacjent" nie jest wystarczającym celem leczenia.
- W dokumentacji trzeba odróżniać "spokojniejszy" od "zdrowszy". Spokojniejszy może znaczyć: mniej psychotyczny. Może też znaczyć: bardziej senny, cięższy, mniej sprawczy i gorzej monitorowany.